La química de la gripe es mucho más compleja de lo que solemos imaginar cuando hablamos simplemente de “un catarro fuerte”. Detrás de cada infección hay una maquinaria molecular finísima en la que proteínas virales, receptores celulares, mutaciones y antivirales juegan una partida continua. Entender estos detalles no es solo una curiosidad científica: marca la diferencia a la hora de diseñar vacunas, fármacos y estrategias para evitar futuras pandemias.
A lo largo de las últimas décadas, equipos de investigación de universidades como la de Barcelona, el CSIC y centros internacionales han ido desgranando cómo se comporta el virus de la gripe a nivel estructural, químico y evolutivo. Desde la forma en la que se ancla a nuestras células hasta la velocidad a la que copia su material genético, todo está condicionado por la química de sus componentes. Vamos a recorrer, con calma y con cierto tono divulgativo, qué se sabe hoy sobre este virus y por qué es un enemigo tan escurridizo.
Qué tipo de virus es el de la gripe y cómo se clasifica
Los virus de la gripe pertenecen a la familia Orthomyxoviridae y se dividen en tres grandes tipos: A, B y C. El tipo A es el más relevante desde el punto de vista de salud pública porque es el responsable de la mayoría de epidemias estacionales y de todas las grandes pandemias descritas en la historia reciente. Los tipos B y C circulan de forma más limitada, casi siempre en humanos, y tienden a causar cuadros más leves o más restringidos geográficamente.
El virión gripal está rodeado por una envoltura lipídica en la que se insertan dos glicoproteínas de superficie clave, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA). Justo por debajo de esa membrana se sitúa la proteína matriz M, que forma una capa protectora. En el interior encontramos el genoma viral empaquetado en forma de complejos de ribonucleoproteína, donde el ARN se asocia a proteínas específicas para estabilizarse y funcionar.
El genoma del virus de la gripe tipo A está formado por 8 segmentos de ARN monocatenario de polaridad negativa. Cada uno de estos fragmentos codifica una o varias proteínas: hemaglutinina (HA), neuraminidasa (NA), nucleoproteína (NP), proteínas de matriz (M1 y M2), proteínas no estructurales (NS1 y NS2) y las polimerasas PA, PB1 y PB2. En conjunto, estas moléculas permiten al virus reconocer células diana, entrar, replicarse, ensamblarse y salir para seguir infectando.
En los virus de tipo A, la clasificación en subtipos se basa en la combinación concreta de HA y NA. Hasta ahora se han descrito al menos 18 subtipos de hemaglutinina (H1 a H18) y 11 subtipos de neuraminidasa (N1 a N11). Por eso hablamos de virus H1N1, H3N2, H5N1, etc., según la pareja de glicoproteínas de superficie que los caracterizan.
Hemaglutinina: la llave química de entrada a la célula
La hemaglutinina es, quizá, la proteína más visible y determinante de la superficie del virus de la gripe A. No solo marca el subtipo del virus, sino que actúa como “enganche” para reconocer y unirse a las células que va a infectar. Desde el punto de vista estructural, se trata de una glicoproteína de membrana integral que forma trímeros: cada hemaglutinina funcional está formada por tres monómeros idénticos asociados.
Cada uno de esos monómeros de HA se sintetiza inicialmente como una única cadena polipeptídica que después se procesa, generando las regiones HA1 y HA2 unidas por puentes disulfuro. La porción HA1 se organiza principalmente en hojas beta antiparalelas con dominios α/β que constituyen la “cabeza” de la proteína, la zona que reconoce al receptor. La parte HA2 configura el “tallo” o tronco, formado por tres hélices alfa alargadas, una por monómero, conectadas entre sí por una región de bucle flexible (conocida como bucle-B, entre los residuos 59 y 76).
A pH neutro, los primeros 23 aminoácidos del extremo N de HA2, que forman el péptido de fusión, permanecen enterrados en un bolsillo hidrofóbico en la interfaz trimérica de HA2, protegidos para evitar una fusión prematura con membranas celulares. En el extremo C de HA2 se sitúa el dominio transmembrana, que cruza la envoltura lipídica viral y sirve de anclaje de toda la hemaglutinina a la membrana del virión.
Por similitud filogenética, las diferentes hemaglutininas se agrupan en dos grandes grupos evolutivos. En el grupo 1 se incluyen subtipos como H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 y H18, mientras que el resto de HA se agrupan en el grupo 2. Los subtipos que infectan de forma habitual a humanos son H1, H2 y H3, aunque la diversidad en aves acuáticas es muchísimo mayor, con circulación de prácticamente todos los subtipos conocidos.
Algunas variantes de HA, como H16 (identificada en gaviotas reidoras de Suecia y Noruega), o las más recientes H17 y H18 (descritas en murciélagos frugívoros y murciélagos peruanos, respectivamente), amplían todavía más el repertorio de posibles combinaciones del virus de la gripe y muestran su increíble plasticidad evolutiva.
Cómo usa la hemaglutinina los receptores celulares para entrar
La primera función esencial de la hemaglutinina es reconocer a la célula diana. El dominio HA1 se une a receptores que contienen ácido siálico situados en la superficie de las células de vertebrados. Este monosacárido puede estar enlazado al resto de la molécula mediante distintos tipos de unión (por ejemplo, α2-3 o α2-6), y esa “química fina” del enlace condiciona qué especies son más susceptibles a una determinada cepa viral.
En humanos, las células respiratorias altas suelen presentar ácido siálico con enlace α2-6, mientras que en aves acuáticas predomina el ácido siálico con enlace α2-3, especialmente en el intestino. Esta diferencia hace que ciertos virus aviares solo se unan bien a receptores aviares, mientras que otros se adaptan a reconocer con eficiencia los receptores humanos. En el caso del cerdo, la tráquea expresa ambos tipos de receptores, lo que lo convierte en un “punto de encuentro” ideal para virus humanos y aviares.
Curiosamente, en los subtipos H17 y H18 hallados en murciélagos se ha observado que pueden utilizar como puerta de entrada moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II en lugar del ácido siálico. Esto demuestra hasta qué punto el virus es capaz de adaptar su química de reconocimiento a distintos tipos celulares y hospedadores.
Una vez que el virus se ha fijado a la superficie celular gracias a la unión HA-ácido siálico, la membrana de la célula lo envuelve por un proceso de endocitosis. El virión queda atrapado en un compartimento membranoso denominado endosoma, que la célula comienza a acidificar para transformarlo en un lisosoma y degradar su contenido. Este descenso de pH es justo la señal que el virus está esperando para lanzar el siguiente paso.
Cuando el interior del endosoma alcanza un pH de alrededor de 5,0-6,0, la hemaglutinina sufre una serie de cambios conformacionales masivos. El péptido de fusión se libera de su bolsillo hidrofóbico y la cabeza HA1 se desestabiliza, separándose de los dominios HA2. El tallo HA2 se repliega hacia una conformación más estable a pH ácido, aproximando la membrana endosómica y la membrana viral hasta que terminan fusionándose. El péptido de fusión actúa literalmente como un “anzuelo molecular” que se clava en la membrana del endosoma, y, al replegarse HA2, arrastra ambas membranas hasta lograr su fusión.
Tras la fusión de membranas, el contenido interno del virus, incluyendo el ARN de los ocho segmentos genómicos, se libera en el citoplasma de la célula hospedadora y es transportado hasta el núcleo, donde se inicia la replicación del genoma y la síntesis de nuevas proteínas virales.
Anticuerpos frente a la hemaglutinina y búsqueda de vacunas universales
Al ser la principal proteína expuesta en la superficie del virus de la gripe A y ser esencial para la entrada en la célula, la hemaglutinina es el principal objetivo de los anticuerpos neutralizantes generados por nuestro sistema inmunitario o por las vacunas. Estos anticuerpos actúan de dos formas principales, estrechamente relacionadas con las funciones duales de la HA.
Un primer grupo de anticuerpos se une a la zona superior de la hemaglutinina, en la cabeza HA1, e impide la unión al ácido siálico. Es decir, bloquean físicamente la interacción con los receptores de la célula diana, de manera que el virus no llega a acoplarse ni a ser endocitado. Son los anticuerpos clásicos que solemos medir al evaluar la respuesta a las vacunas estacionales.
Otro conjunto de anticuerpos interfiere en los cambios estructurales que la proteína ha de sufrir para fusionar las membranas. En muchos casos su acción se observa claramente in vitro, en sistemas experimentales, mientras que su eficacia real in vivo depende también de mecanismos como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos o la activación del complemento. En general, estos anticuerpos se dirigen con frecuencia hacia regiones más conservadas del tallo HA2.
El tronco o tallo de la hemaglutinina (HA2) presenta un grado de conservación muy alto entre distintos subtipos del virus de la gripe, a diferencia de la cabeza, que varía mucho de una cepa a otra. Esta característica hace del tallo un blanco ideal para el desarrollo de anticuerpos ampliamente neutralizantes (AAN), capaces de reconocer múltiples subtipos y, por tanto, muy prometedores para una vacuna universal.
Algunos anticuerpos humanos como F10, FI6 o CR6261 se han descrito unidos a regiones del tallo alejadas del sitio clásico de unión al receptor. Estos anticuerpos se enganchan en la zona conservada y bloquean los cambios estructurales necesarios para que HA pase de su estado de prefusión al de posfusión, interrumpiendo la fusión de las membranas viral y endosomal. También se han identificado anticuerpos que se anclan cerca de la parte superior de la hemaglutinina, sujetando las “cabezas” y frenando así el primer paso de la fusión.
En 2015, un grupo de investigación diseñó un inmunógeno que imita de forma específica el tallo de la hemaglutinina, en particular la zona donde se une el anticuerpo ampliamente neutralizante CR9114. En modelos de roedores y primates no humanos, esta estructura fue capaz de inducir anticuerpos que reconocían HAs de varios subtipos, incluido el peligroso H5N1. Como el problema de las vacunas tradicionales es que la presencia de la cabeza de HA suele desviar la respuesta inmunitaria hacia anticuerpos menos amplios, estos diseños del tallo intentan centrar al sistema inmune en la región conservada.
Para lograr que un tallo de HA sin cabeza fuera estable, se recurrió a estrategias como nanopartículas autoensambladas basadas en ferritina, que actúan como soporte para múltiples copias del tallo, o la introducción de mutaciones que estabilizan “mini-HA” truncadas. En 2016, un ensayo de vacuna en humanos detectó que el sistema inmunitario de los voluntarios generaba varias clases de anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigidos al tallo, similares entre distintas personas, lo que apoya la posibilidad realista de una futura vacuna universal.
Además de los anticuerpos, existen otros inhibidores de la hemaglutinina que no son de naturaleza proteica, como moléculas derivadas de compuestos naturales, péptidos o fármacos experimentales (entre ellos el arbidol), capaces de interferir en los pasos de unión o de fusión. Todo ello forma parte de un amplio arsenal en desarrollo para intentar frenar al virus desde su primer contacto con la célula.
Neuraminidasa, canal M2 y dianas químicas para antivirales
Si la hemaglutinina es la que permite que el virus entre en la célula, la neuraminidasa (NA) y el canal iónico M2 participan en otras etapas críticas del ciclo viral. La neuraminidasa corta residuos de ácido siálico de la superficie de la célula y de los propios viriones, facilitando que las nuevas partículas virales se desprendan y se dispersen. Por eso los inhibidores de NA, como oseltamivir, zanamivir, peramivir o laninamivir, bloquean la salida de los viriones recién formados y limitan la propagación.
El canal M2 es una proteína de membrana que forma un canal de protones específico de los virus de la gripe A. Durante la infección, facilita la entrada de protones al interior del virión cuando está en el endosoma, provocando cambios de pH que ayudan a desensamblar el complejo de ribonucleoproteínas. Durante décadas, los fármacos amantadina y rimantadina, pertenecientes al grupo de los adamantanos, se usaron para bloquear M2 e impedir la replicación viral.
Sin embargo, la presión selectiva ejercida por estos medicamentos llevó a la aparición de mutaciones en el canal M2 (como V27A y L26F) que confieren resistencia. Estas variantes han hecho que la utilidad clínica de amantadina y rimantadina se haya reducido enormemente, hasta el punto de que muchas guías clínicas ya no los recomiendan de rutina frente a la gripe A.
En este contexto, un grupo de investigación de la Universidad de Barcelona diseñó y sintetizó nuevos compuestos con una estructura química muy poco habitual. Se trata de moléculas con cuatro anillos de ciclohexano en conformación “bote” (boat), en lugar de la forma de “silla” (chair) que se observa normalmente en este tipo de sistemas. La conformación “bote” es un estado de energía más alta, típicamente asociado a estados de transición, por lo que estabilizarla de forma permanente tiene un gran interés teórico y práctico.
Para conseguir esta arquitectura tan tensionada, los investigadores utilizaron como intermediario sintético un hidrocarburo con un doble enlace carbono-carbono muy distorsionado, que en lugar de ser plano mostraba una geometría fuertemente forzada. La estructura final del compuesto fue resuelta mediante difracción de rayos X en la Unidad Tecnológica de los CCiTUB, confirmando el arreglo espacial poco común de sus anillos ciclohexánicos.
Una vez caracterizado, el equipo modificó químicamente ese esqueleto policíclico para generar derivados con actividad antiviral frente a cepas mutantes del canal M2 resistentes a amantadina y rimantadina. Los compuestos obtenidos se encuentran entre los más potentes descritos hasta la fecha contra los mutantes V27A y L26F del canal M2 del virus de la gripe A y, además, mantienen actividad frente a la cepa “salvaje” (no mutada). La colaboración internacional que dio lugar a estos resultados continúa activa, con el objetivo de desarrollar fármacos activos frente a más variantes del virus.
Replicación del genoma gripal y dinámica de las ribonucleoproteínas
El genoma del virus de la gripe A está formado por ocho moléculas de ARN de polaridad negativa, cada una asociada a proteínas para constituir complejos de ribonucleoproteína (RNP). Estos complejos no son estáticos: cambian de forma y se mueven durante la replicación y transcripción del ARN viral, y esa dinámica es clave para la eficiencia del ciclo infeccioso.
Un trabajo reciente liderado por el CSIC, en colaboración con el Instituto IMDEA Nanociencia y el Life Science Institute de la Universidad de Kanazawa, ha conseguido visualizar a escala nanométrica cómo se multiplica el genoma del virus de la gripe A. Para ello utilizaron RNP sintéticas producidas en el laboratorio, diseñadas con un tamaño controlado que permitía que se organizaran en forma de “anillo”, de manera que todas las partículas observadas fueran comparables.
Mediante microscopía de fuerza atómica de alta velocidad, los investigadores pudieron seguir en tiempo real cómo se deformaba el anillo de RNP mientras tenía lugar la copia del ARN viral. Observaron que las RNP siguen un ciclo concreto de cambios conformacionales durante el proceso de síntesis, pasando por múltiples rondas de replicación sin necesidad de desmontarse del todo, lo que mejora su eficiencia para generar copias del genoma.
Además, se midió la velocidad a la que las RNP producen nuevas cadenas de ARN y cómo depende este ritmo de la disponibilidad de nucleótidos (los “ladrillos” del ARN) y de la estructura espacial que adoptan las hebras emergentes. Comprender estos parámetros no es un mero detalle académico: abre la puerta a diseñar compuestos que ralentizen o bloqueen pasos concretos de la replicación, generando antivirales dirigidos específicamente contra la maquinaria de copia del virus.
En conjunto, estos hallazgos profundizan en la biología molecular de la gripe A y ofrecen puntos de ataque químicos adicionales, más allá de la hemaglutinina, la neuraminidasa o el canal M2, que han sido tradicionalmente las dianas preferentes de los fármacos antivirales.
Variabilidad antigénica, hospedadores y papel del cerdo como “mezclador”
Históricamente, la gripe ha provocado numerosas pandemias. La más devastadora del siglo XX fue la llamada gripe española de 1918-1919, atribuida a un virus H1N1, que causó decenas de millones de muertes en todo el mundo. A lo largo del siglo XIX y XX se han descrito varias pandemias adicionales, todas relacionadas con la aparición de nuevas combinaciones de HA y NA frente a las cuales la población no tenía inmunidad previa.
En la naturaleza, los hospedadores principales del virus de la gripe A son las aves acuáticas (patos, gaviotas, aves litorales), en las que el virus suele replicarse en el intestino y excretarse en grandes cantidades a través de las heces. La transmisión entre aves ocurre sobre todo a través de agua contaminada, y muchas especies migratorias sirven como vehículo para diseminar el virus a enormes distancias sin mostrar apenas síntomas clínicos.
En estas aves se han identificado cepas de prácticamente todos los subtipos de HA y NA. En cambio, en mamíferos y aves de corral la diversidad de subtipos es más limitada. En humanos han circulado en el último siglo virus H1N1, H2N2 y H3N2, con aparición de variantes H1N2 a partir de 2001. En cerdos se detectan sobre todo virus H1N1 y H3N2, muy relacionados con los humanos, y también subtipos H1N2 en distintas regiones (Reino Unido, otros países europeos, América y Asia). En caballos predominan H7N7 y H3N8, mientras que en aves domésticas se han asociado subtipos H5, H7 y H9 a brotes de alta peligrosidad para el ser humano, especialmente H5N1.
La gran variabilidad del virus de la gripe se explica por dos mecanismos. Por un lado, su polimerasa es poco fiel y genera muchas mutaciones puntuales durante la replicación. Con el tiempo, estas mutaciones se acumulan en las glicoproteínas de superficie, HA y NA, permitiendo al virus escapar a la presión del sistema inmune. Este fenómeno gradual se conoce como “deriva antigénica” (antigenic drift) y está detrás de las epidemias estacionales que obligan a actualizar la composición de la vacuna cada año.
Por otro lado, el virus de la gripe A puede intercambiar segmentos completos de su genoma cuando dos virus distintos infectan la misma célula. Este reordenamiento genético (genetic reassortment) puede producir “combinaciones nuevas” de HA y NA con genes internos procedentes de diferentes linajes (humanos, porcinos, aviares). Si el resultado es un virus con alta virulencia y capaz de transmitirse fácilmente entre personas sin inmunidad previa, se abre la puerta a una pandemia.
En este juego de barajar genes, el cerdo ocupa un papel central como posible “reactor de mezcla”. Las células epiteliales de su tráquea expresan tanto receptores de ácido siálico α2-3 (propios de aves) como receptores α2-6 (propios de humanos). Eso permite que virus de gripe aviar y humana infecten las mismas células porcinas y reagrupen sus segmentos de ARN, originando nuevas variantes con potencial pandémico. Estudios filogenéticos y seroarqueológicos apuntan a que el cerdo estuvo implicado en la génesis de las cepas H1N1 de 1918, H2N2 de 1957 y H3N2 de 1968.
Aunque los brotes recientes de gripe aviar con mortalidad en humanos (como el H7N7 en Holanda en 2003 o los diversos episodios de H5N1 en Asia y Turquía) se han debido sobre todo a la transmisión directa ave-humano, en ambos contextos se detectaron anticuerpos frente al virus en cerdos próximos a los brotes. Esto hace pensar que esas cepas podrían adaptarse al cerdo y, a partir de ahí, entrar de nuevo en la población humana con propiedades distintas.
Transmisión, viabilidad ambiental y prevención
La gripe se transmite principalmente por gotitas respiratorias que se expulsan al hablar, toser o estornudar. Estas microgotas pueden impactar directamente sobre las mucosas de otra persona o depositarse en superficies, donde el virus conserva su capacidad infectiva durante un tiempo variable según las condiciones ambientales.
En superficies no porosas como el acero inoxidable o el plástico, el virus de la gripe puede permanecer viable entre 24 y 48 horas, mientras que en ropa, papel o tejidos su supervivencia suele oscilar entre 8 y 12 horas. En agua contaminada se ha observado que puede persistir alrededor de 4 días a 22 ºC y hasta 30 días a 0 ºC, lo que encaja con su circulación eficiente en ecosistemas acuáticos fríos.
La transmisión por fómites (manos, utensilios, objetos) es menos relevante que la aérea, pero no despreciable, sobre todo en entornos cerrados y poco ventilados con alta densidad de personas, como centros sanitarios, residencias, escuelas o medios de transporte. Una persona infectada puede contagiar desde aproximadamente un día antes de desarrollar síntomas y durante varios días después: en adultos, alrededor de 5 días desde el inicio del cuadro, y en niños, hasta unos 7 días.
En mujeres embarazadas la gripe se asocia a una morbilidad y mortalidad más elevadas, especialmente durante el segundo y tercer trimestre, con riesgo de complicaciones respiratorias graves. Para el feto pueden aumentar las probabilidades de aborto, muerte fetal o parto prematuro, lo que justifica que la vacunación y la protección de este grupo sean una prioridad sanitaria.
Desde el punto de vista de bioseguridad, el virus de la gripe se inactiva con calor húmedo a 121 ºC durante 20 minutos o con calor seco a 170 ºC durante 1 hora, a 160 ºC durante 2 horas o a 121 ºC durante al menos 16 horas. En laboratorio, las cepas que circulan actualmente entre humanos pueden manipularse con condiciones de nivel de contención 2, siempre que se trabaje en cabina de seguridad biológica para procedimientos que generen aerosoles. Las investigaciones con animales infectados o con subtipos no circulantes en humanos requieren medidas propias de un nivel de contención 3.
Entre las medidas preventivas generales destacan la vacunación antigripal anual (trivalente o tetravalente), la exclusión temporal del trabajo de personas con infección activa en puestos críticos, la etiqueta respiratoria (cubrirse al toser o estornudar, desechar pañuelos de un solo uso), el lavado de manos con agua y jabón o soluciones alcohólicas, y el uso correcto de equipos de protección individual cuando proceda (mascarillas, guantes, protección ocular).
A nivel farmacológico, además de los inhibidores de neuraminidasa ya mencionados, se sigue investigando en nuevos antivirales dirigidos a dianas alternativas del virus de la gripe, como la polimerasa, las RNP o el canal M2 en sus variantes resistentes, así como en vacunas más rápidas de producir y menos dependientes de la multiplicación del virus en huevos embrionados. En un mundo globalizado, donde un brote emergente puede propagarse internacionalmente en cuestión de semanas, comprender bien la química íntima de la gripe y transformarla en estrategias de control no es solo un desafío científico, sino una necesidad urgente para la salud pública.
