Las células CAR-T para tumores sólidos vuelven a situarse en el centro del debate científico tras una serie de trabajos preclínicos liderados por la Universidad de Columbia que apuntan a un cambio de paradigma. Un conjunto de estudios publicados en Science describe una versión ultrasensible de estas terapias celulares capaz de localizar y destruir tumores de riñón, páncreas y ovario en modelos experimentales, algo que hasta ahora se consideraba prácticamente inalcanzable.
En un momento en el que las CAR-T ya forman parte de la práctica clínica para varios cánceres hematológicos en España y el resto de Europa, estos resultados reabren la discusión sobre cómo llevar esta estrategia a los cánceres de órgano sólido, que suponen la gran mayoría de los diagnósticos oncológicos. Los expertos celebran el avance, pero recuerdan que se trata de trabajos preclínicos y llaman a la prudencia: todavía quedan por resolver interrogantes sobre toxicidad, regulación, costes y selección de pacientes.
Por qué las CAR-T habían fracasado en tumores sólidos
Las terapias con células CAR-T nacieron como un “medicamento vivo”: linfocitos T del propio paciente que se extraen, se modifican en el laboratorio para reconocer una proteína concreta del cáncer y se reinfunden con la misión de localizar y destruir el tumor. Esta estrategia ha cambiado el curso de diversas leucemias y linfomas, con remisiones prolongadas incluso en personas que ya habían agotado otras opciones de tratamiento.
Sin embargo, el salto de la sangre a los órganos sólidos se ha atragantado durante más de una década. A diferencia de los cánceres hematológicos, donde casi todas las células tumorales muestran de forma uniforme una misma diana de superficie (como CD19), los tumores sólidos presentan una gran heterogeneidad: unas células expresan mucho del antígeno objetivo, otras muy poco y otras parecen no expresarlo en absoluto. Esa especie de “mosaico” facilita que una parte del tumor quede fuera del alcance de la terapia y termine rebrotando.
Además, el propio microambiente tumoral funciona como un “castillo” difícil de asaltar: barreras físicas que dificultan la entrada de las células T, señales inmunosupresoras que las agotan y un contexto inflamatorio que limita su supervivencia. En este escenario, los primeros ensayos con CAR-T dirigidas a dianas en tumores sólidos han ofrecido resultados modestos y, en muchos casos, decepcionantes.
Una de las proteínas que se había propuesto como posible diana era CD70, cuya presencia se había detectado en múltiples carcinomas, sobre todo en riñón, ovario, tumores cerebrales y páncreas. El problema es que los estudios tradicionales sugerían que solo un porcentaje de las células dentro de cada tumor expresaba CD70, lo que limitaba su utilidad como blanco terapéutico único. Ensayos clínicos con CAR-T anti-CD70 en carcinoma renal metastásico, por ejemplo, se habían saldado con tasas de respuesta objetivas bajas, entre el 6% y el 21%.
CD70, de diana “irregular” a objetivo pan-tumoral
El equipo dirigido por el inmunólogo Michel Sadelain, referente histórico en el desarrollo de las CAR-T, decidió revisar a fondo el papel de CD70. La investigadora Sophie Hanina partió de una hipótesis sencilla pero disruptiva: quizá muchas de las células consideradas “CD70-negativas” sí tenían la proteína, pero en niveles tan bajos que escapaban a las técnicas habituales de detección y al reconocimiento de las CAR-T convencionales.
Mediante microscopía avanzada y análisis de fluorescencia en modelos derivados de pacientes (xenoinjertos), el grupo comprobó que la situación no era tan binaria como se pensaba. La expresión de CD70 formaba un espectro continuo, desde niveles muy altos hasta cantidades casi imperceptibles, pero presentes. Incluso las células que parecían negativas mostraban más CD70 que aquellas en las que el gen había sido eliminado por completo en el laboratorio.
El estudio profundiza también en el mecanismo de esta expresión tan baja. Los autores relacionan el fenómeno con un silenciamiento epigenético mediado por la enzima EZH2 y la marca de histonas H3K27me3, asociada a represión génica. En las células con CD70 muy reducido se observó un enriquecimiento de estas señales represivas en el promotor del gen. Al inhibir EZH2, la expresión de CD70 aumentaba, lo que refuerza la idea de que el tumor “apaga” parcialmente la diana para esquivar al sistema inmune.
Con estos datos, la investigación propone una reinterpretación de la clásica “heterogeneidad” tumoral: en lugar de tumores con células plenamente positivas o negativas para CD70, habría una gradación regulada epigenéticamente. Esto permite recuperar el concepto de CD70 como diana pan-cáncer siempre que se disponga de receptores capaces de detectar incluso esos niveles residuales.
HIT: la nueva generación de receptores ultraprecisos
La clave del avance reside precisamente en ese nuevo tipo de receptor. El grupo de Columbia ha desarrollado las llamadas células HIT (HLA-Independent T cell receptor), una evolución de las CAR-T convencionales que imita mucho mejor la forma natural en la que las células T reconocen los antígenos.
A diferencia de los CAR tradicionales, que necesitan una densidad relativamente alta del antígeno diana para activarse, los receptores HIT están diseñados para reaccionar ante cantidades “ultrabajas” de CD70. Los autores describen estas células como una especie de “sensores de máxima precisión” capaces de detectar un “susurro” donde antes solo se oían “gritos”.
Para potenciar aún más su rendimiento, los investigadores combinaron los receptores HIT con moléculas coestimuladoras como CD80 y 4-1BBL. Esta doble señal refuerza la activación de las células T y mejora su resistencia al entorno hostil del tumor, reduciendo el riesgo de agotamiento precoz. Sadelain resume este concepto al insistir en que las CAR-T y sus derivados son “fármacos vivos” que pueden expandirse dentro del paciente, a diferencia de los tratamientos químicos tradicionales, que el organismo elimina con relativa rapidez.
El resultado son linfocitos modificados que combinan hipersensibilidad para localizar antígenos “ocultos” con una mejor capacidad para sobrevivir y seguir funcionando en el interior del “castillo” tumoral. En palabras de varios expertos, se trataría de la próxima generación de células CAR-T, orientada específicamente a superar las barreras de los tumores sólidos.
Resultados preclínicos: erradicación de tumores en modelos de ratón
Una vez caracterizada la expresión de CD70 y desarrolladas las células HIT, el equipo probó la estrategia en modelos derivados de pacientes con cáncer renal, de ovario y de páncreas. Estos modelos de xenoinjerto reproducen de forma bastante fiel la complejidad y heterogeneidad de los tumores humanos, por lo que se consideran una herramienta exigente a la hora de evaluar terapias experimentales.
En estas pruebas, las CAR-T convencionales dirigidas a CD70 lograron eliminar de manera eficaz las células con alta expresión del antígeno, pero dejaban atrás subpoblaciones con niveles muy bajos o aparentemente nulos. Esa fracción residual bastaba para que el tumor siguiera creciendo o reapareciera con el tiempo, encajando con los discretos resultados vistos en ensayos clínicos previos.
Cuando se utilizaron en cambio células HIT anti-CD70, el comportamiento cambió de forma notable. En ratones con tumores de riñón, páncreas y ovario, los investigadores describen una “erradicación completa y duradera” del cáncer. Las células HIT detectaron y eliminaron también las células con expresión ultrabaja de CD70, lo que evitó el clásico escape tumoral.
Los datos apuntan a que CD70 estaría sobreexpresado de forma particular en lesiones metastásicas, como las metástasis pulmonares de cáncer renal. En algunos de estos modelos, una sola administración de células HIT fue suficiente para lograr la desaparición de los tumores, algo que los autores destacan como uno de los hallazgos más prometedores del trabajo.
Los estudios de seguridad preclínica son igualmente relevantes. El análisis de más de 30 tipos de tejidos sanos indica que el CD70 apenas se expresa fuera del contexto tumoral, salvo en algunas células del sistema inmunitario cuando se activan. En ratones, no se observó una toxicidad mayor que la descrita para las CAR-T ya aprobadas. Aun así, inmunólogos como Ignacio Melero (Clínica Universidad de Navarra) señalan que la eliminación de ciertas células inmunitarias podría tener consecuencias clínicas que habrá que vigilar con atención.
Un cambio conceptual en las CAR-T para tumores sólidos
Varios especialistas consultados coinciden en que el interés del estudio no se limita a la propia diana CD70, sino que introduce un matiz conceptual con impacto amplio en el diseño de inmunoterapias para tumores sólidos. Como resume Luis Álvarez-Vallina, responsable de inmunoterapia del CNIO-HMarBCN, el trabajo sugiere que el problema no es tanto la ausencia del antígeno diana, sino la falta de sensibilidad de los receptores actuales.
Esta reinterpretación abre la puerta a revisar otros antígenos que se habían descartado por una aparente heterogeneidad excesiva. Si en realidad existe una expresión residual generalizada, la clave podría estar en desarrollar receptores cada vez más sensibles, combinados con estrategias epigenéticas que eviten que el tumor “baje el volumen” de sus dianas.
Los autores llegan a plantear CD70 como una diana pan-tumoral potencial, dado que se ha detectado de forma heterogénea en más de una veintena de tumores sólidos, incluidos glioblastoma y adenocarcinoma de páncreas. El enfoque serviría además como modelo metodológico para identificar otros “objetivos ocultos” que hasta ahora pasaban desapercibidos.
Álvarez-Vallina destaca que el estudio “encaja bien con la evidencia previa” y que sus conclusiones están respaldadas por datos sólidos, aunque insiste en que hablamos de trabajos preclínicos con limitaciones inherentes. De cara al “mundo real”, anticipa una expansión del catálogo de posibles dianas en tumores sólidos, cambios en los criterios de selección de pacientes y una mayor complejidad regulatoria, junto con el riesgo de toxicidad si se lleva la sensibilidad al extremo.
Otros expertos señalan que el artículo de Science mantiene un buen nivel metodológico y que la nota de prensa asociada refleja de manera razonablemente fiel el mensaje central, aunque quizá tiende a simplificar el carácter “pan-cáncer” de CD70 y el calificativo de “ultrasensible” aplicado a los receptores, que en realidad se compara con un diseño CAR convencional reforzado con coestimulación CD80/4-1BBL.
Implicaciones para España y Europa: acceso, coste y regulación
El impacto potencial de unas CAR-T eficaces contra tumores sólidos es especialmente relevante en sistemas sanitarios como el español y el europeo, donde estas terapias ya están integradas, aunque con indicaciones restringidas a cánceres hematológicos. En España, por ejemplo, existen cinco CAR-T comerciales financiadas por el Sistema Nacional de Salud contra leucemias, linfomas y mielomas, a las que se suman dos terapias académicas desarrolladas en el Hospital Clínic de Barcelona.
Estos tratamientos tienen un coste muy elevado por paciente, que puede llegar o superar los 300.000 euros en el caso de las opciones industriales, y rondar los 90.000 euros en algunos proyectos académicos. La posible extensión del modelo a tumores sólidos, mucho más frecuentes, obligaría a replantear estrategias de financiación, capacidad de fabricación y criterios de priorización dentro de los sistemas públicos.
En paralelo, el desarrollo de terapias basadas en receptores HIT plantea retos regulatorios adicionales. Su mayor sensibilidad implica demostrar con detalle que no incrementan el riesgo de toxicidades graves fuera del tumor. Las agencias europeas y nacionales exigirán probablemente programas de monitorización a largo plazo y diseños de ensayo muy cuidadosos para minimizar riesgos en las primeras fases.
Investigadores implicados en el campo, como el inmunólogo Manel Juan en el Clínic de Barcelona, valoran esta nueva estrategia como una demostración de concepto sólida que podría combinarse con otros abordajes (anticuerpos, inmunoterapia clásica, fármacos epigenéticos) para mejorar las respuestas en tumores sólidos. Pero insisten en que aún faltan datos sobre posibles efectos adversos en tejidos sanos y sobre cómo se comportarán estas células en la complejidad de un organismo humano.
De confirmarse su eficacia, Europa tendría que abordar también cuestiones como la producción descentralizada vs. centralizada de estas terapias celulares, la capacitación de centros hospitalarios, la coordinación entre países y la negociación de precios con la industria, así como el posible desarrollo de plataformas académicas públicas semejantes a las impulsadas ya en Cataluña y otras regiones.
Del laboratorio a la clínica: el siguiente paso
A día de hoy, el trabajo con células HIT anti-CD70 se encuentra en fase estrictamente preclínica. El propio Sadelain reconoce que el principal reto inmediato es conseguir la financiación necesaria para arrancar ensayos clínicos en personas y consolidar una infraestructura de fabricación a gran escala que respete los requisitos de calidad.
Los primeros estudios en humanos se plantean, según el equipo de Columbia, en pacientes con glioblastoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de ovario y cáncer de páncreas, aunque lo previsible es que se empiece focalizando en una o dos indicaciones. Se trataría, en cualquier caso, de ensayos de fase temprana (I/II), orientados ante todo a evaluar seguridad y dosis, más que a demostrar eficacia definitiva.
En paralelo, los investigadores trabajan en refinar los métodos de detección de CD70 en muestras de pacientes, ya que la decisión de quién podría beneficiarse de la terapia dependerá de evaluar con precisión ese “espectro” de expresión. La incorporación de técnicas de imagen avanzadas y análisis genómicos podría ser clave para seleccionar a las personas con mayor probabilidad de respuesta.
Los autores y los expertos independientes coinciden en que, aunque los resultados son “muy alentadores”, es pronto para hacer pronósticos sobre su traslación real a la clínica. Muchos tratamientos oncológicos que mostraron eficacia espectacular en modelos de ratón se han quedado luego por el camino al toparse con la complejidad del organismo humano y los requisitos regulatorios.
Con todo, el trabajo ha reavivado el interés de la comunidad científica y del sector biomédico por las células CAR-T para tumores sólidos. Si los ensayos en personas confirman una parte relevante de estos resultados preclínicos, la oncología podría ganar una nueva herramienta para abordar cánceres de muy mal pronóstico como el adenocarcinoma de páncreas, determinados tumores renales o el glioblastoma, ámbitos donde las opciones actuales siguen siendo muy limitadas.
En conjunto, las investigaciones sobre células HIT anti-CD70 refuerzan la idea de que el futuro de las inmunoterapias celulares en tumores sólidos pasa por aumentar la sensibilidad de los receptores, comprender mejor la biología de las dianas y combinar estas estrategias con otros tratamientos, siempre con una evaluación clínica rigurosa que permita distinguir el entusiasmo razonable de las promesas aún por demostrar.